FFR or IVUS to Guide PCI

Choosing a Method for Guiding PCI

Christopher Shin

Glossary_1

  • Coronary artery : 관상동맥; 심장에 혈액을 공급하는 동맥

  • (Atheromatous) Plaque : (죽상)판; 관상동맥 내 내피세포의 손상, 지질 축적, 석회화 등 다양한 기전이 복합적으로 작용해 형성된 덩어리. Plaque이 쌓여 동맥이 굳는 질환을 죽상동맥경화라고 한다.

  • Coronary artery disease(CAD) : 관상동맥질환; 관상동맥이 막히거나 수축하여 심장으로의 혈액 공급이 어려운 상태로, 대개 죽상동맥경화가 원인임. Plaque의 양과 성상이 예후에 큰 영향을 미침.

Glossary_2

  • Revascularization : 재혈관화; 혈류를 복원해주는 치료. 관상동맥의 경우, 시술과(PCI = Ballooning/Stenting) 수술(CABG) 모두 가능하다.

  • Percutaneous Coronary Intervention(PCI) : 경피적 관상동맥 중재술; 피부를 통해 도관을 삽입하여 막힌 관상동맥을 열어주는 시술. 일회성으로 풍선을 부풀려 확장하거나, 영구적으로 스텐트를 삽입한다. 본 연구에서는 스텐트 삽입만을 PCI로 간주했다.

Glossary_3

  • Coronary Angiography(CAG) : 관상동맥 조영술; 관상동맥에 조영제를 넣어 구조 및 형태를 관찰하는 검사.

  • Fractional Flow Reserve(FFR) : 분획 혈류 예비력; 혈관확장제 투여 후 관상동맥 병변 전후 압력의 비율로 혈류 감소량을 추정하는 생리적 기능 검사.

  • Intrvascular Ultrasonography(IVUS) : 혈관내 초음파; 투과력이 높은 초음파를 이용해 혈관벽, 주위 구조물을 관찰하는 영상 검사.

Background_1

  • CAG는 CAD를 평가하고 PCI를 보조하는 (Guide) 표준 검사다. CAG 상 협착이 70% 이상이라면 PCI를 시행하고, 40% 이하라면 약물 치료를 시행한다.

  • 반면 협착이 40~70%로 애매한 경우에는 (intermediate stenosis) CAG상 협착의 중증도가 허혈 유발 가능성과 연관이 크지 않고, 따라서 PCI 시행 여부를 결정하기 어렵다. 또한 CAG로는 스텐트가 잘 설치되었는지 알 방법이 없다.

Background_2

  • FFR은 실제 허혈 유발 가능성을 잘 예측하지만 스텐트 설치에는 큰 도움이 안 된다. 반면 IVUS는 스텐트 설치에는 유용하지만 실제 허혈 가능성이 높은지 평가할 때는 큰 도움이 안 된다.

  • FFR과 IVUS는 각각 CAG만 시행했을 때보다 치료 성적이 좋은 것으로 밝혀졌지만, 원리가 다른 두 검사를 직접 비교한 (head-to-head) 연구가 없는 실정이다.

Background_3

  • 따라서 저자들은 intermediate stenosis를 가진 환자들에서 FFR-guided PCI strategy가 IVUS-guided PCI strategy에 비하여 열등하지 않음을 검증하기 위해 FLAVOUR trial을 시행하였다.

    (본래 FFR의 우월성을 검증하려 했으나, 임상시험을 시작한 해에 IVUS의 성적이 좋다는 연구결과들이 출판되어 비열등성 검정으로 연구계획을 수정함. FFR이 의료 자원을 덜 소비하므로 비열등성 검정 역시 유의미함)

Method

Study design

  • Investigator-initiated, Prospective, Randomized, Open-label, Multinational, Noninferiority trial

  • 한국, 중국의 18개 기관에서 시행

Patients

  • 선정기준: 허혈성 심질환이 의심되어 시행한 검사상 Intermediate stenosis가 관찰되어 FFR/IVUS를 이용한 추가 평가가 필요한 19세 이상의 low-risk 환자들

  • Low-risk: 표적혈관 직경 > 2.5mm, 표적혈관 위치 제한

  • 제외기준: 약물 과민성, 출혈 관련 (현재, 3개월 이내, 출혈성 소인) 부적절한 표적 (CABG, 과거 PCI), 기대여명 2년 이내

Intervention_1

  • FFR, IVUS 군에 1:1 랜덤 배정하고, 당뇨 유무에 따라 층화함.

  • 당뇨 환자는 PCI로 설치한 스텐트가 다시 막힐 확률이 높아 스텐트 설치 시 FFR, IVUS 등 정밀한 평가가 중요하고, 때로는 수술을 우선하기도 한다

Intervention_2

  • FFR 군 PCI 시행 기준: FFR ≤ 0.8

  • FFR 군 PCI 성공 기준: PCI 후 FFR ≥ 0.88 OR 스텐트 양끝 FFR 차이 < 0.05
  • IVUS 군 PCI 시행 기준: 혈관 단면적 최소값 (MLA) ≤ 3mm^2 OR 3 < MLA ≤ 4mm^2 + Plaque 단면적 > 70%

  • IVUS 군 PCI 성공 기준: 스텐트 양끝 plaque 단면적 ≤ 55% + 스텐트 단면적 최소값 (MSA) ≥ [5.5mm^2 OR 스텐트 끝 혈관 단면적]

Primary End point

  • Patient-oriented composite outcome(POCO); 다음 3가지 요소들의 합으로 표현됨.

    Death (사망) + Myocardial infarction (심근경색) + Revascularization (재혈관화)

Secondary End point

  • Primary end point의 구성요소들, 사용한 스텐트 수, 뇌졸중 유무, 환자 자가설문, CAG 기반 CAD 평가 도구 (SYNTAX score, QCA) 등

Follow up

  • 시술 후 1, 12, 24개월

Sample size

  • 각 군 2년 POCO 누적 발생률을 10%, 12%로 가정함.
  • Noninferiority margin 2.5%
  • 검정력 90%
  • 단측검정 1종 오류 확률 5.0% (의료기기 검정에 한해 사용)
  • 최종 4400명, 각 군 2200명

Statistical analysis_1

  • 범주형 변수 -> Chi-square test

  • 연속변수 -> T-test

  • Primary endpoint -> Log rank test, Cox proportional-hazards regression

Statistical analysis_2

  • Intention-to-treat (ITT) (per-protocol 분석도 시행)

  • Multiple comparison 보정, Multiplicity 교정은 계획하지 않음.

  • Endpoint 결측치는 제거하고, 민감도 분석으로 결측치 영향을 확인함.

Study design

Results

Baseline characteristic

  • 모집 대상: 1682명 (2016/07 ~ 2019/08)

  • 분석 대상: FFR 군 838명, Angiography 군 844명

  • 평균 나이 65세, 당뇨 환자 554명 (32.9%)

Procedural characteristic

  • 두 군의 병변 길이, 혈관 직경, 협착 직경에는 유의미한 차이가 없었다.

  • 환자별 분석, 혈관별 분석 모두에서 IVUS 군의 PCI 시행빈도가 더 높았다. (환자 수: 65.3% vs 44.4%; 혈관 수: 58.4% vs 33.2%)

  • 사용한 스텐트의 수와 총 길이에는 유의미한 차이가 없었다.

Flow diagram, Baseline

End points

  • Primary: FFR 군, IVUS 군의 POCO 누적발생률이 각각 8.1%, 8.5%로 나타남.
    -0.4%pp; 95% CI 상한 1.8pp, 97.5% CI 상한 2.2pp, p-value: 0.01

  • Secondary: 당뇨 유무, 분석법 차이 (ITT vs per-protocol) 모두 결과에 영향을 주지 않았다.

  • PCI 성공율: 두 군간 유의미한 차이 없었다. (50.1% vs 54.8%)

Endpoints and Cumulative incidence

Conclusion

  • FLAVOUR trial은 24개월의 관찰 결과, intermediate coronary stenosis 환자를 대상으로 PCI 시행 여부 결정 및 시행 시 치료 성적의 측면에서 FFR이 IVUS에 비해 열등하지 않음을 보였다.

Discussion_1

  • 두 군의 병변 차이가 없었음에도, IVUS군에서 PCI를 더 많이 수행했다.

  • 그러나 치료 성적에 차이가 없었으므로, 이는 현재 IVUS의 PCI 시행 기준이 엄격하지 않다는 점을 시사한다.

  • 또한 협착이 flow-limiting 하지 않을 경우, 즉 실제 허혈로 이어질 가능성이 낮은 경우에는 스텐트를 설치하는 것이 오히려 해로울 수 있다. 따라서 IVUS 사용에 유의해야 한다.

Discussion_2

  • 반면 FFR은 스텐트 설치에 큰 도움이 되지 않는다고 여겨졌으나, 본 연구에서는 IVUS에 열등하지 않은 치료 성적을 보였다.

  • 이는 FFR이 스텐트 설치에도 도움이 될 수 있음을 시사한다. 그 외에도 적은 PCI 사용은 적은 항혈소판제 사용으로 이어지는 또 다른 이점이 있다.

Discussion_3

  • FFR과 IVUS는 각각 목적이 다르지만, 많은 기관이 한 기기만 구입하여 사용한다.

  • 그러나 FFR은 고위험군에서 치료를 덜 할 위험이 있고, IVUS에서 발견되는 심한 협착 및 고위험 plaque은 실제 예후와 연관이 없는 경우가 있다. 따라서 두 검사법을 비교한 연구가 필요했다.

  • 결론적으로, 본 연구결과는 FFR과 IVUS 중 한 검사법만 사용하여도 괜찮음을 시사한다.

Limits_1

  • 저위험군 환자만 연구에 포함하여 고위험군 환자에게 결과를 적용할 수 없다.

  • 시술자는 intervention의 종류를 안 채로 시술을 시행했다 (open-label).

  • 임상시험이 동양아시아 인종에 대해서만 이뤄졌다.

Limits_2

  • 두 군의 PCI 시행 기준이 서로 달랐고, plaque의 성상을 고려하지 않았다.

  • FFR과 IVUS외에도 생리적 기능평가, 혈관내 영상검사가 존재하므로 다양한 검사법의 추가 비교가 필요하다.

  • 본 연구는 FFR과 IVUS를 모두 사용한 군을 포함하지 않았으므로, 후속 연구가 필요하다.

Correspondence_1

  • Dr. Elkaryoni: 본 연구의 IVUS 군 PCI 시행 기준은 급성 관상동맥 증후군 (Acute coronary syndrome, ACS) 환자용이지, 안정형 허혈성 심질환 (stable ischemic heart disease, SIHD) 환자용이 아니다.

  • Authors: 최근 연구들을 통해 SIHD에서 IVUS의 역할이 점점 커지고 있다.

Correspondence_2

  • Dr. Shah: IVUS에서 PCI를 더 많이 시행했으니 항혈소판제 복용도 더 많았을 것이다. 항혈소판제 복용 시 출혈 위험이 컸을 텐데, 이에 대한 보고가 없다. IVUS 군의 사망률이 더 높은데 (1.3% vs 2.3%), 출혈이 원인은 아니었는가?

  • Authors: IVUS 군에서 출혈이 더 많이 일어난 것은 사실이다. 그러나 출혈 위험 때문에 PCI를 보류해서는 안 된다. 또한 출혈이 위험한 환자군은 원래 출혈성 소인이 있는 환자들이다.

Correspondence_3

  • Dr. Danzi and Piccolo: 본 연구의 연구대상자 30%가 ACS 환자인데, FFR은 안정적인 CAD 환자에게서 입증된 것이지 ACS에서 입증되지 않았다. ACS 환자에게서 높은 FFR을 근거로 PCI를 시행하지 않으면 예후가 안 좋다는 연구도 있는데, ACS는 따로 분석했어야 하지 않을까?

  • Authors: ACS로 따로 분석했는데 POCO의 큰 차이가 없었다 (10.0% vs 10.3%)

Correspondence_4

  • Dr. Bittl: 본 연구는 사실 순환기내과 의사들이 태도를 드러낸다. 우리는 PCI가 하고 싶으면 IVUS를 찍고, 하기 싫으면 FFR을 잰다. 별개로, 인종을 고려해야 하는가?

  • Authors: FFR의 PCI 시행 기준에 인종이 고려될 필요는 없지만, 인종이나 성별이 관상동맥의 해부학적 변이와 연관이 있으므로 IVUS 시행 시 주의를 기울여야 한다.

FLAVOUR